Criomicroscopia electronică arată cum statinele deschid un canal de calciu muscular

Un medicament cu un efect secundar cunoscut

Statinele scad colesterolul și se numără printre cele mai importante medicamente pentru prevenirea bolilor cardiovasculare, reducând probabilitatea infarctului miocardic și a accidentelor vasculare cerebrale. Beneficiile lor pot veni la pachet cu efecte nedorite: unii pacienți dezvoltă dureri sau slăbiciune musculară, iar un număr mic experimentează distrugerea musculară severă care poate duce potențial la insuficiență renală. Oamenii de știință de la Universitatea din British Columbia, lucrând cu colegi de la Universitatea Wisconsin-Madison, au identificat un mecanism molecular care ajută la explicarea acestor complicații. Rezultatele au fost publicate în Nature Communications.

Calciu care nu se mai oprește din scurgere

Pentru a vedea ce se întâmplă în interiorul celulelor musculare, cercetătorii au folosit criomicroscopia electronică, o metodă de imagistică ce le permite oamenilor de știință să examineze structurile proteice cu un detaliu remarcabil. Investigația lor s-a concentrat asupra receptorului rianodină (RyR1), o proteină care reglează mișcarea calciului în celulele musculare. În condiții normale, acesta funcționează ca o poartă controlată, eliberând calciu atunci când mușchii trebuie să se contracte.

Echipa a descoperit că statinele pot interfera cu acest proces ținând canalul deschis. Calciul scapă apoi continuu în zone unde ar trebui să fie atent reglat, creând condiții care pot răni țesutul muscular. „Am putut vedea, aproape atom cu atom, cum statinele se prind de acest canal”, a declarat autorul principal Dr. Steven Molinarolo, cercetător postdoctoral în departamentul de biochimie și biologie moleculară al UBC. „Această scurgere de calciu explică de ce unii pacienți experimentează dureri musculare sau, în cazuri extreme, complicații care le pun viața în pericol.”

Trei molecule, un buzunar

Cercetătorii s-au concentrat asupra atorvastatinei, un medicament frecvent prescris pentru scăderea colesterolului, deși rezultatele lor sugerează că interacțiuni similare ar putea apărea și cu alte medicamente din familia statinelor. În loc să acționeze individual, trei molecule de statină ocupă un buzunar specific din interiorul proteinei. Prima se leagă în timp ce canalul este închis, făcând mai probabilă deschiderea acestuia; două molecule suplimentare intră apoi în buzunar și mențin canalul deschis, permițând calciului să continue să se scurgă.

Articolul din Nature Communications descrie aceeași secvență în termeni structurali. O statină per subunitate se poate lega de regiunea transmembranară a unui RyR1 închis, cu mici perturbații structurale care pregătesc canalul pentru deschidere. Legarea a două statine suplimentare per subunitate este asociată cu o lărgire a domeniului pseudo-senzor de voltaj, care declanșează deschiderea porului. Articolul stabilește ferm RyR1 ca o țintă nedorită pentru atorvastatină și notează că variantele de secvență în RyR1 corelează cu intoleranța la statine.

„Este prima dată când avem o imagine clară a modului în care statinele activează acest canal”, a declarat Dr. Filip Van Petegem, autor senior și profesor la Institutul de Științe ale Vieții al UBC. „Este un pas mare înainte, pentru că ne oferă o foaie de parcurs pentru proiectarea statinelor care nu interacționează cu țesutul muscular.”

Cât de des sunt afectați mușchii

Peste 200 de milioane de oameni din întreaga lume folosesc statine. Simptomele musculare severe apar la 0,1% până la 0,5% dintre utilizatorii de statine, potrivit articolului din Nature Communications, în timp ce studiile observaționale sugerează că durerile musculare generale pot fi raportate de până la 10% până la 25% dintre pacienți. Articolul notează că cifra mai mare este puternic dezbătută. Problemele mai puțin grave, precum sensibilitatea, slăbiciunea și oboseala, sunt considerabil mai răspândite decât leziunile severe și pot fi suficient de perturbatoare încât unii oameni să-și întrerupă medicația, pierzând potențial o protecție importantă împotriva bolilor cardiovasculare.

Articolul enumeră factori de risc pentru efectele secundare musculare, inclusiv alte medicamente care afectează metabolismul statinelor prin inhibarea citocromului P450, activitatea fizică crescută, vârsta înaintată, fragilitatea fizică și consumul de alcool. De asemenea, se menționează că cerivastatina, aprobată de FDA în 1997, a fost retrasă de pe piață patru ani mai târziu, după 52 de decese ca urmare a rabdomiolizei severe. Miotoxicitatea este ușor de observat prin creșterea creatinkinazei în sânge, iar problemele se rezolvă de obicei după oprirea tratamentului cu statine.

Ce s-ar putea schimba și ce rămâne nerezolvat

Compararea legării atorvastatinei de HMG-CoA reductază, ținta sa intenționată, cu legarea sa de RyR1 oferă indicii despre cum să modificăm statina astfel încât să se lege mai puțin de receptor, lăsând neatinsă legarea de HMG-CoA reductază. „Statinele au fost o piatră de temelie a îngrijirii cardiovasculare timp de decenii”, a spus Van Petegem. „Scopul nostru este să le facem și mai sigure, astfel încât pacienții să beneficieze fără teama de efecte secundare grave.” Vor fi necesare cercetări suplimentare și dezvoltarea de medicamente înainte ca aceste descoperiri să se traducă în tratamente noi.

Cele două surse nu sunt de acord în privința datării: comunicatul ScienceDaily este datat 20 octombrie 2026, în timp ce identificatorul articolului din Nature Communications indică 2025.